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Tumor de melanoma

By 13 junio, 2017 No Comments

Epidemiología del melanoma

El melanoma es un tumor relativamente raro y representa alrededor del 1.5% de todos los tumores diagnosticados en ambos sexos, con una discreta pero mayor frecuencia en el sexo femenino. Dentro de los tumores malignos de piel, el melanoma es mucho menos frecuente que el carcinoma espinocelular o epidermoide y sobre todo, que el carcinoma basocelular, también llamado basalioma, aunque su importancia desde un punto de vista clínico es mayor.

Actualmente se diagnostican alrededor de unos 160.000 casos de melanoma al año en todo el mundo. La mayor incidencia se registra en países con fuerte irradiación solar y con una población blanca no autóctona, lo que sucede principalmente en Australia, Nueva Zelanda, Estados Unidos y Sudáfrica. Sin embargo, es un tumor poco frecuente en países de Asia y África.

En Europa es más frecuente en los países del norte y del oeste, aunque en todas estas zonas la incidencia de melanoma tiende a estabilizarse e incluso a disminuir, a diferencia de lo que ocurre con la incidencia de melanoma en los países del sur y del este de nuestro continente donde la incidencia de melanoma está aumentando, como sucede en España, donde se diagnostican alrededor de unos 3.600 casos anuales y se considera uno de los tumores malignos más emergentes.

Factores de riesgo

Hay diferentes factores de riesgo que se han relacionado con el desarrollo de un melanoma, sobre todo aquellos relacionados con el tipo de piel, ojos y cabello, con la exposición solar recibida y con la presencia o no de nevus (pecas):

  1. Piel clara.
  2. Antecedentes de quemaduras solares, principalmente en la infancia.
  3. Pelo rubio, y especialmente pelirrojo.
  4. Ojos claros.
  5. Presencia de múltiples nevus (pecas) comunes, sobre todo, cuando la cifra supera los 100.
  6. Presencia de nevus atípicos (pecas) que son los que tiene un diámetro superior a los 5 mm, un color variado y un contorno irregular.
  7. Presencia de nevus (pecas) congénitos (presentes desde el nacimiento).
  8. Antecedentes familiares (entre un 8-12% de todos los melanomas). Tener un familiar de primer grado (padres, hermanos e hijos) con melanoma aumenta el riesgo de presentarlo. Se conocen algunas mutaciones genéticas hereditarias, como la mutación del gen CDKN2A, pero es poco frecuente incluso en las familias en las que hay algún miembro afectado por melanoma.

Screening o cribado del melanoma

A diferencia de otros tumores como el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de cuello de útero y el cáncer colorrectal, no hay un programa de screening o cribado poblacional del melanoma.

Sin embargo, en pacientes con piel clara, con una exposición solar importante, con múltiples nevus (pecas) o con antecedentes familiares de melanoma, sí que se recomienda realizar de forma periódica, al menos una vez al año, una exploración dermatológica completa.

Manifestaciones clínicas del melanoma

 

Habitualmente la primera y única manifestación clínica del melanoma es la presencia de un nevus (peca) sospechoso. Los nevus (pecas) atípicos como hemos dicho previamente aumentan el riesgo de aparición de melanoma. Se define como nevus (peca) atípico al que presenta al menos tres de las características del ‘ABCD’:

  1. “A”: Asimetría en la forma.
  2. “B”: Bordes irregulares o poco definidos.
  3. “C”: Color que varía dependiendo de las zonas.
  4. “D”. Por encima de 6 mm de Diámetro.

 

También es importante la evolución del nevus (peca) a lo largo del tiempo, debiendo tener especial precaución con los nevus (pecas) que aumentan de tamaño o cambian de aspecto, sobre todo si sangran, se ulceran o se forman nódulos sobre ellos.

Es poco frecuente que un paciente se presente con un melanoma con metástasis a distancia en el momento del diagnóstico y/o con afectación de los ganglios locorregionales, aunque también pueden suceder ambas situaciones clínicas.

Diagnóstico del melanoma

 

Es crítico realizar en primer lugar una exploración física minuciosa, tanto de la piel como de los ganglios linfáticos locorregionales en búsqueda de nódulos sospechosos, lesiones cutáneas satélites y ganglios anormales. En ocasiones los dermatólogos pueden utilizar un dermatoscopio que ilumina y amplía los puntos de la piel para una exploración física más precisa.

En cuanto a las exploraciones complementarias, la primera prueba a realizar será un punch cutáneo (un pellizco de la piel), o incluso directamente una biopsia de la lesión sospechosa. Si se confirma el diagnóstico de melanoma se deberá valorar si los ganglios linfáticos locorregionales están afectados, y se llevará a cabo un estudio de extensión más o menos complejo para descartar la presencia de metástasis a distancia. Las pruebas para realizar este estudio incluyen: radiografía de tórax, ecografía abdominal, tomografía axial computarizada (TAC o scanner) torácica y abdomino-pélvica, gammagrafía ósea, y una tomografía por emisión de positrones (PET). La elección de una o varias de estas pruebas se basará en el grado de sospecha de que haya metástasis a distancia.

Después de todo el estudio, tendremos la enfermedad perfectamente estadificada. El melanoma se divide en cuatro etapas con importantes implicaciones pronosticas y de tratamiento, siendo el sistema de estadificación TNM el más utilizado en la actualidad. Este sistema se basa en el tamaño del tumor (T), la afectación o no de los ganglios linfáticos locorregionales (N) y la presencia o no de metástasis a distancia (M).

Tipos de melanoma

  1. Melanoma in situ

El melanoma in situ es la lesión precursora de un melanoma maligno y solamente afecta a la epidermis, que es la capa más superficial de la piel, sin invadir la dermis. El tratamiento de esta entidad es exclusivamente quirúrgico y no hay riesgo de que haya afectación de los ganglios linfáticos locorregionales.

  1. Melanoma maligno

 

  1. Melanoma de extensión superficial

Se trata de la variedad más común de melanoma, suponiendo alrededor del 60-70% de todos los melanomas cutáneos diagnosticados. Pueden aparecer sobre un nevus (peca) pre-existente (50% de los casos) o bien sobre piel normal.

Aunque el melanoma de extensión superficial puede desarrollarse en cualquier localización, sus zonas preferentes son las piernas en las mujeres y la espalda en los varones, y tiene predilección por personas en la 4ª/5ª década de la vida.

  1. Lentigo maligno melanoma

Supone entre un 4-15% de los casos de melanoma. Es una variedad que suele afectar a superficies cutáneas expuestas al sol, principalmente a la cara, y que se presenta típicamente durante la 7ª/8ª década de la vida.

  1. Melanoma nodular

Representa el 10-15% de los casos de melanoma. Su nombre refleja el aspecto en forma de nódulo que suele adoptar esta variante. El melanoma nodular se puede localizar en cualquier parte del cuerpo, aunque es más frecuente a nivel del tronco. Es la forma de melanoma que tiene un peor pronóstico y con mayor riesgo de producir metástasis a distancia.

  1. Melanoma lentiginoso acral

Es particularmente frecuente en la raza negra y asiática, mientras que en la raza blanca representa menos del 5% de todos los melanomas. El melanoma lentiginoso acral tiene una menor asociación que otros tipos de melanoma a la exposición solar crónica o quemaduras solares. Su nombre viene dado debido a que la localización más frecuente de presentación son los dedos del pie, seguidos por la región palmar de las manos.

Factores pronósticos

 

Hay múltiples factores pronósticos que son fundamentales a la hora de establecer el pronóstico y determinar el tratamiento en un paciente con melanoma. Entre ellos se encuentran:

  1. Índice de Breslow. Es el factor pronóstico más importante. Se refiere al grosor que tiene el melanoma y suele venir dado en forma de milímetros (mm).
  2. Nivel de Clark. Indica la profundidad del tumor y las capas de la piel que están afectadas.
  3. Localización (mejor pronóstico si está localizado en las extremidades).
  4. Sexo (mejor pronóstico en mujeres).
  5. Edad (peor pronóstico a mayor edad).
  6. Índice mitótico (peor pronóstico si alto índice mitótico). Este índice refleja la capacidad proliferativa del melanoma. A mayor índice mitótico, mayor proliferación del melanoma.
  7. Ulceración (factor de peor pronóstico).
  8. Respuesta inflamatoria al tumor (mejor pronóstico cuando hay mayor respuesta).
  9. Regresión (peor pronóstico cuando hay mayor regresión). Es la sustitución del tumor por tejido fibroso.
  10. Invasión vascular y/o linfática (peor pronóstico si hay invasión vascular y/o linfática).
  11. Presencia de satélites microscópicos (factor de peor pronóstico). Son agregados de células tumorales que se encuentran al lado del melanoma

Tratamiento del melanoma

 

  1. Melanoma localizado
  2. Cirugía

La cirugía constituye el pilar básico del tratamiento del melanoma localizado en el momento actual. Es crítico que la cirugía sea oncológicamente correcta y este hecho va a venir determinado por la extensión de los márgenes de resección, y la necesidad o no de realizar una biopsia selectiva del ganglio centinela.

La extensión de los márgenes de resección se establece en base al índice de Breslow (grosor). A mayor grosor del melanoma, mayor extensión deben de tener los márgenes de resección. Las guías actualmente recomiendan los siguientes márgenes de resección en función del índice de Breslow:

– Melanoma in situ: Márgenes de resección de 0.5 centímetros (cm).

– Melanomas con índice de Breslow < 1 mm: Márgenes de resección de 1 cm.

– Melanomas con índice de Breslow de entre 1-2 mm: Márgenes de resección de entre 1-2 cm.

– Melanomas con índice de Breslow > 2 mm: Márgenes de resección de 2 cm.

En muchas ocasiones será necesaria una segunda cirugía de ampliación de márgenes para conseguir una extensión adecuada de los márgenes de resección.

En cuanto a la indicación de realizar una biopsia selectiva del ganglio centinela, que es el primer ganglio donde va a drenar el melanoma, vendrá determinada también por el índice de Breslow y la presencia o no de ulceración en el melanoma. En general, se debe realizar una biopsia selectiva del ganglio centinela en los melanomas con un índice de Breslow > 1 mm. En determinadas situaciones especiales, también se podría plantear realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela en melanomas con un índice de Breslow menor de 1 mm.

Si la biopsia selectiva del ganglio centinela es positiva, o si hay afectación ganglionar locorregional al momento diagnóstico, estaría indicada la extirpación de todos los ganglios de la cadena afectada.

  1. Tratamiento complementario

La base del tratamiento complementario en pacientes a los que se les ha extirpado un melanoma son los tratamientos inmunológicos (inmunoterapia) y la radioterapia. La quimioterapia no tiene ningún papel en el tratamiento complementario del melanoma.

En cuanto al los tratamientos inmunológicos, el interferón-alfa a altas dosis es el único tratamiento aprobado en Europa para esta indicación. Es un tratamiento tóxico, de un año de duración y que se administra durante el primer mes de manera intravenosa y durante los 11 meses restantes de forma subcutánea. La indicación de este tratamiento es en pacientes con melanoma con un índice de Breslow mayor de 4 mm y/o con afectación de los ganglios locorregionales. Sin embargo, el beneficio de este tratamiento es controvertido, por lo que considerando su toxicidad, se debe individualizar en cada paciente la indicación o no de este tratamiento.

Además, otros tratamientos inmunológicos de nueva generación también se están evaluando en el tratamiento complementario del melanoma. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos tiene indicación en el momento actual en esta situación clínica.

En cuanto a la radioterapia, no hay un consenso claro de en qué situaciones se debe administrar, y en general suele estar indicada en algunos pacientes con afectación ganglionar locorregional importante.

 

  1. Melanoma metastásico

Hasta hace pocos años, la base del tratamiento de los pacientes con melanoma que presentaban metástasis a distancia era la quimioterapia basada en esquemas de poliquimioterapia (varias quimioterapias) muy tóxicos y que incluían habitualmente un compuesto denominado dacarbazina. La eficacia de estos tratamientos era muy limitada, lo que condicionaba el pronóstico de vida de este grupo de pacientes.

Sin embargo, gracias al mayor conocimiento de la biología molecular del melanoma, se han desarrollado múltiples tratamientos con una gran eficacia y que han cambiado de forma radical el pronóstico de este grupo de pacientes. Estos tratamientos se pueden diferenciar en dos grandes grupos:

  1. Inhibidores de B-RAF e inhibidores de MEK

En la actualidad sabemos que más de la mitad de los pacientes con melanoma metastásico presentan una mutación en un gen llamado B-RAF. Los pacientes con melanoma que tienen una mutación en este gen se benefician de tratamientos dirigidos contra el mismo, como son los inhibidores de B-RAF y los inhibidores de MEK. Por este motivo, es crítico analizar en pacientes con melanoma metastásico si hay o no mutación en el gen B-RAF.

La recomendación actual, y siempre que sea posible, es utilizar una combinación de un inhibidor de B-RAF y un inhibidor de MEK en pacientes que presentan un melanoma metastásico con mutación en el gen B-RAF. La combinación de ambos tratamientos es muy efectiva, y con un perfil de efectos secundarios tolerable y habitualmente manejable.

  1. Tratamientos inmunológicos

Siempre se ha conocido la importancia del sistema inmunológico en pacientes con melanoma. Este hecho ha llevado al estudio de nuevos tratamientos inmunológicos para pacientes con melanoma metastásico. En la actualidad, existen un grupo de compuestos que lo que hacen es estimular al sistema inmunológico para que actué contra las células tumorales del melanoma. Son los llamados inhibidores del control del punto inmunológico.

Dentro de este grupo de fármacos hay dos clases de agentes bien diferenciados. Por un lado el ipilimumab, que es un anticuerpo que actúa contra una molécula llamada CTLA-4, y por otro lado pembrolizumab y nivolumab, que son anticuerpos que actúan contra unas moléculas llamadas PD-1 y PD-L1. Cada uno de estos tratamientos tiene un perfil de toxicidad bien definido, que habitualmente suele ser manejable en personas entrenadas en este tipo de tratamientos.

Seguimiento tras el tratamiento del melanoma

 

El seguimiento en un paciente que ha sido tratado de un melanoma se basa en controles clínicos periódicos y en ocasiones en la realización de exploraciones complementarias. Sin embargo, no hay consenso sobre cuál es el seguimiento óptimo en pacientes tratados de un melanoma y la mayor parte de guías recomiendan realizarlos en función del estadio (etapa) en la que se diagnostique el melanoma.

En pacientes con melanomas muy localizados y de bajo riesgo el seguimiento se podría realizar cada seis meses e incluiría exclusivamente una exploración dermatológica completa. En pacientes con melanoma de alto riesgo, los controles se debería realizar cada tres meses durante los tres primeros años y posteriormente cada seis meses o de forma anual. Asimismo, en este grupo de pacientes se debería incluir la realización periódica de pruebas de imagen además de una exploración física exhaustiva.

Otras variantes especiales de melanoma

  1. Melanoma de mucosas

Como su propio nombre indica, es un melanoma que aparece en las mucosas, fundamentalmente en la mucosa oral, en la mucosa vulvar y vaginal y en la mucosa anal y rectal. Su frecuencia es inferior a la del melanoma cutáneo, y su pronóstico suele ser peor al del melanoma cutáneo porque en la mayor parte de las ocasiones se diagnostican en estadios (etapas) avanzados.

En cuanto al tratamiento de los melanomas de mucosas es diferente al del melanoma cutáneo, y de una forma muy general, se basa en la cirugía y la administración de radioterapia complementaria. No hay indicación para realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela, y la extensión de los márgenes no es tan importante como en los melanomas cutáneos.

Asimismo, no hay una evidencia clara de la eficacia de los inhibidores de B-RAF, de los inhibidores de MEK y de las terapias inmunológicas, a diferencia de lo que ocurre en los melanomas cutáneos, por lo que estos tratamientos habitualmente no se utilizan en este tipo de melanomas.

 

  1. Melanoma uveal o de coroides

Es un melanoma que aparece en el fondo del ojo,  a nivel de la úvea o coroides. A pesar de que es el tumor intraocular más frecuente, son melanomas poco frecuentes y que habitualmente se diagnostican en el curso de una revisión oftalmológica, aunque en ocasiones hay pacientes que presentan síntomas, siendo el más frecuente la pérdida de visión.

Hay diferentes opciones de tratamiento para este tipo de melanoma que abarcan desde la enucleación (extirpación completa del globo ocular) con la colocación de una prótesis, al uso de braquiterapia (radioterapia interna). La elección del tratamiento será individualizada y dependerá en muchas ocasiones de la extensión y la localización del melanoma. No hay indicación para realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela, al igual que sucede en los melanomas de mucosas, dado que son tumores que no se extienden a los ganglios linfáticos locorregionales puesto que esta zona ocular no tiene drenaje linfático.

Asimismo, no hay indicación de realizar ningún tratamiento complementario y en el seguimiento es fundamental la evaluación periódica del hígado con exploraciones complementarias dirigidas, dado que este tipo de melanomas tiende a producir de manera frecuente metástasis en el hígado.

Por último, y de forma similar a lo que ocurre en los melanomas de mucosas, los tratamientos aprobados para el melanoma cutáneo metastásico no han mostrado una eficacia tan alta como la observada en estos pacientes, por lo que en la actualidad, no hay ningún tratamiento estándar para los pacientes con melanoma de coroides metastásico.

IOB

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