Cáncer de cérvix

Cáncer de cérvix

El cáncer de cérvix es la 4º neoplasia más frecuente en mujeres a nivel mundial. Su incidencia es más elevada en países en vías de desarrollo. 

La infección crónica del VPH se asocia a >90%  de los casos de cáncer de cérvix. El VPH es la infección de transmisión sexual más común y la mayoría de la población sexualmente activa entra en contacto con el virus a lo largo de su vida.

Hasta un 90% de las infecciones por VPH se eliminan sin tratamiento durante los primeros dos años y sólo aquellas que se cronifican pueden dar lugar a lesiones precancerosas que progresen a cáncer invasivo. 

Están descritas más de 130 serotipos de  VPH de los cuales al menos 14 se consideran como de alto riesgo para el desarrollo de cáncer.

Los subtipos 16 y 18 causan aproximadamente el 70% de todos los cánceres. Algunos subtipos como 6 y 11 no están relacionados con el desarrollo de cánceres, pero si de verrugas genitales que son muy frecuentes y altamente contagiosas. 

En resumen y ante la sospecha de cáncer de cérvix realizaremos las siguientes pruebas diagnósticas:

  • Exploración física y ginecológica completa con una colposcopia para poder visualizar el útero y la posibilidad de masas pélvicas. 
  • Citología y biopsia, donde se deberá analizar también la presencia de HPV.
  • Estudio de extensión con RMN pélvica, la tomografía axial computarizada (TAC o scanner) torácica y abdominal-pélvico y el PET/TAC como las pruebas de elección. En caso de sospecha de probable infiltración rectal y/o vesical se deberán realizar además cistoscopia y rectosigmoidoscopia.

Tratamiento de la enfermedad localizada

En estadios precoces sin invasión linfática, el tratamiento de elección es la cirugía (histerectomía radical +/- linfadenectomía). 

En función del estadio, la presencia de márgenes quirúrgicos positivos, tamaño del tumor e infiltración del estroma se valorará realizar tratamiento adyuvante: controles, radioterapia/braquiterapia o quimioradioterapia. 

En los tumores localmente avanzados que no sean candidatos a cirugía (tamaño tumoral >4cm, invasión miometrial, invasión estromal profunda o afectación linfática pélvica y/o paraórtica) el tratamiento de elección es la quimioradioterapia concomitante. Este tratamiento se basa en realizar cisplatino endovenoso en esquema semanal (40mg/m2) al menos por 5-6 ciclos, concomitante con radioterapia externa y posterior braquiterapia. 

Seguimiento

Tras la finalización del tratamiento con quimioteradioterapia es aconsejable realizar control a los 3 y 6 meses incluyendo además PET TC y RMN pélvica.

Durante los dos primeros años a las pacientes de alto riesgo se recomienda examen  ginecológico/colposcopia cada 3 meses asociando TC toraco abdominal y si son de bajo riesgo de manera semestral. Desde los 3 hasta los 5 años seguimiento semestral y desde los 5 años revisión anual. 

El estándar terapéutico sigue siendo cirugía primaria, no obstante, el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante seguido de cirugía de intervalo puede ser una opción en casos seleccionados de pacientes en las que no va a ser posible alcanzar una cirugía óptima de entrada. 

Tratamiento de primera línea. Enfermedad metastásica/recurrente

Aproximadamente el 30% de las pacientes con cáncer de cérvix sufrirán una recaída. La localización más frecuente es pélvica y a nivel ganglionar paraórtico. 

Las localizaciones a distancia más frecuentes son pulmonar, hepática, peritoneal suprarrenal, intestinal y cutánea. El objetivo en estas pacientes es el control sintomático y buscar conseguir una mejor calidad de vida. 

La eficacia del tratamiento de 1º línea basado en dobletes de platino es limitada.

El estudio Fase III, GOG240 tenía  como  objetivo demostrar que la adición del Bevacizumab a la quimioterapia convencional (cisplatino-paclitaxel) suponía una mejora de la Supervivencia Global (SG).  El estudio alcanzó su objetivo primario demostrando una reducción en el riesgo de muerte para las pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. 

De forma adicional se observó una SLP y una Tasa de respuestas significativamente superior en las pacientes tratadas con bevacizumab en comparación con las que realizaron únicamente quimioterapia. 

Con los datos procedentes del estudio GOG240, el uso de Bevacizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de cérvix avanzado fue aprobado por la FDA en agosto de 2014 la FDA y la EMA en marzo de 2015.

Tratamiento a la progresión de primera linea

Lamentablemente, en el cáncer de cérvix metastásico, no existe una segunda línea estándar a la progresión de tratamiento basado en cisplatino.

Los diferentes regímenes de quimioterapia en segunda línea tienen una tasa de respuestas escasa.  Por este motivo es importante valorar en este tipo de pacientes otras opciones diferentes a la quimioterapia y tener siempre en cuenta la opción de valorar ensayos clínicos. 

Dado que, la infección del VPH se asocia al desarrollo de este tipo de tumor y habiéndose demostrado PD-L1 como un biomarcador de la infección del VPH, el tratamiento con agentes que rompan la tolerancia inmune actuando frente al eje PD1/PDL-1 puede tener un papel importante en esta enfermedad.

Actualmente, tenemos evidencia de la actividad clínica de los agentes anti-PD1 (pembrolizumab o nivolumab) en el marco del cáncer de cérvix recurrente /metastásico.

En el estudio Fase 1b KEYNOTE-028, pembrolizumab mostró una actividad prometedora con pacientes con PD-L1–positivo con una tasa de respuestas elevada y duración prolongada. Estos resultados se confirmaron en el estudio KEYNOTE-158, un estudio FASE2 con pembrolizumab, que demostró el beneficio clínico y la eficacia de este fármaco en pacientes afectas de carcinomas escamosos de cérvix en progresión a más de una línea de tratamiento con quimioterapia en pacientes PDL1 positivas (CPS >1).  

Tras la publicación de estos resultados se llevó a cabo un programa de aprobación de pembrolizumab por la FDA, de tal manera que el 12 de junio de 2018, la FDA aprobó el tratamiento con pembrolizumab para pacientes con tumores recurrentes o metastásicos de cérvix en progresión a quimioterapia cuyo tumor exprese PD-L1 (CPS≥1).

No obstante, la inmunoterapia también ha demostrado tener efecto en pacientes sin expresión PD-L1 atendiendo a los resultados obtenidos en el estudio clínico Fase 1/2 CheckMate358. Las pacientes recibieron nivolumab 240 mg cada 2 semanas hasta progresión y/o toxicidad inaceptable. El porcentaje de respuestas objetivas fue significativo  con un porcentaje importante de control de la enfermedad.

Muy interesante, es que a diferencia con el estudio de Pembrolizumab, las respuestas se obtuvieron independientemente del estado de expresión de PD-L1.