Cáncer de endometrio

Cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio globalmente es el tumor ginecológico más frecuente en la población femenina, tras el cáncer de mama. 

Los factores de riesgo que se relacionan con este tipo de tumor son la obesidad, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad o la anovulación crónica

Son tumores que pueden desarrollarse en pacientes con síndrome de Lynch o cáncer de colon hereditario no polipósico, aunque solo entre un 0,5 % al 1, 4 % de todos los canceres de endometrio serian secundarios a esta causa genética.

Clásicamente los carcinomas de endometrio se dividían desde el punto de vista clínico-anatomopatológico en dos grupos: 

  • Tipo 1 o endometrioides  corresponden al 80% de los tumores de endometrio. Este tipo de tumores se asocian a mayor frecuencia de mutaciones en PTEN, K-RAS, PIK3CA, FGFR2 y en genes de la beta-catenina.  
  • Tipo 2 o no endometrioides que englobarían al carcinoma escamoso, mucinoso, células claras, seroso, microcítico e indiferenciado. Su comportamiento es más agresivo y las alteraciones moleculares que se asocian con más frecuencia TP53 (80-90%) y PIK3CA (20-40%).

No obstante, desde la publicación de la caracterización genómica del carcinoma de endometrio (TCGA o “The Cancer Genome Atlas”) propusieron un nuevo sistema de clasificación, combinando las características moleculares e histopatológicas, distribuyéndose en 4 grandes grupos: POLE o ultramutado (6-12%), Inestabilidad de microsatélites o IMS (20-33%), número de copias bajo o NCB (32-59% y el tipo seroso o número de copias alto (9-27%). Estos subtipos histológicos tienen implicaciones pronósticas y predictivas de respuesta a terapias.

El cáncer de endometrio suele dar síntomas en las fases iniciales, por lo que al diagnóstico la mayoría de los tumores están localizados (estadios I-II) lo que explica los buenos resultados de supervivencia a 5 años para la mayoría de las pacientes, que oscila entre un 90%- 83 %. La mayoría de estos tumores se diagnostican en mujeres postmenopáusicas entre 50 y 70 años.

En resumen, y ante la sospecha de cáncer de endometrio, realizaremos las siguientes pruebas diagnósticas :

  • Exploración física y ginecológica completa con una colposcopia para poder visualizar el útero y la posibilidad de masas pélvicas. 
  • La ecografía transvaginal es la primera prueba de imagen que se debe realizar para valorar el grosor del endometrio y valorar las características ecográficas sugestivas de malignidad (endometrios heterogéneos, hiperecogénicos y de bordes irregulares etc…).
  • Histeroscopia con la finalidad de visualizar la pared del endometrio y adquirir biopsia que nos permitirá el diagnóstico definitivo de la lesión.  
  • Estudio de extensión con RMN pélvica, la tomografía axial computarizada (TAC o scanner) torácica y abdominal-pélvico y el PET/TAC como pruebas de elección primarias. 

Tratamiento enfermedad localizada

En estadios precoces de la enfermedad el principal tratamiento es la cirugía. Se debe realizar histerectomía completa asociada a linfadenectomía/ganglio centinela, no obstante, en las histologías  serosas la cirugía es similar a la que se realiza para tumores de ovario.

Tras la cirugía y en función de los factores pronósticos (histología,  grado histológico, estadiaje, infiltración miometrial, infiltración linfovascular) se valorarán las diferentes opciones de adjuvancia: controles, radioterapia/braquiterapia o quimioradioterapia. 

Seguimiento

Las revisiones vendrán determinadas en función al riesgo de recaída pero, en general, cada revisión debe incluir exploración ginecológica y realización de TC toraco-abdominal de manera semestral, sobretodo en pacientes con factores de mal pronóstico y  estadios III-IV al diagnóstico durante los 2/3 primeros años.

El marcador tumoral Ca125 se puede considerar en aquellas pacientes con elevación al diagnóstico o histología serosa.

Tratamiento de primera linea. Enfermedad metastásica/recurrente

Tratamiento de Quimioterapia de Primera Línea:

El tratamiento de quimioterapia suele ser el abordaje de elección en la enfermedad diseminada y/o recurrente no tributaria de tratamiento con cirugía y/o radioterapia. 

Los fármacos que presentan mejores tasas de respuestas en el tratamiento de primera línea del cáncer de endometrio avanzado son los derivados del platino, los taxanos y las antraciclinas.

La combinación de carboplatino-paclitxel es tan eficaz como la combinación platino-antraciclina-taxano, pero menos tóxica tal y como se demostró en el estudio GOG209.

En este estudio,  las pacientes se aleatorizaron a realizar tratamiento con TAP o con carboplatino-paclitaxel, la supervivencia libre de progresión fue similar  para ambos grupos. Los efectos secundarios fueron mas leves en el brazo de tratamiento con carboplatino-paclitaxel. 

Desde entonces el tratamiento con carboplatino-paclitaxel se ha convertido en el tratamiento de primera línea estándar del cáncer de endometrio avanzado o en recaída.

Tratamiento de la recidiva

Desafortunadamente, tras la progresión a primera línea de tratamiento, no hay evidencia ni tratamiento estándar aprobado. Se han evaluado múltiples agentes en monoterapia con tasa de respuestas escasas tales como el paclitaxel, oxaliplatino, doxorrubicina, ifosfamida, gemcitabina, etopósido entre otros.

El retratamiento con platino se ha valorado en estudios retrospectivos objetivándose datos interesantes en pacientes con intervalo libre de recaída prolongado.  

Una proporción importante de los tumores de endometrio, en particular los tumores tipo I, expresan receptores de estrógeno y progresterona. El tratamento con hormonoterapia, (progestágenos, los moduladores selectivos del receptor de estrógenos y los inhibidores de la aromatasa) son los fármacos más estudiados en este tipo de tumores.

Entre los factores predictivos de respuesta se encuentran la expresión de los receptores hormonales, los tumores endometrioides grado 1/2, el tiempo de progresión prolongado y la escasa carga tumoral.  

Las alteraciones moleculares en los tumores de endometrio están permitiendo llevar a cabo estudios para el desarrollo de terapias dirigidas. 

El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)/neu está sobreexpresado /mutado en el 14% al 80% de los tumores de endometrio. 

Trastuzumab (inhibidor HER2) ha demostrado eficacia, tanto en supervivencia libre de progresión como beneficio clínico en tumores de endometrio con expresión/mutación en HER2, en combinación con carboplatino-paclitaxel atendiendo a los resultados obtenidos en el estudio FASE2 publicado en JCO en el año 2018. 

De todas las terapias dirigidas estudiadas en los últimos años, la inmunoterapia es la que está avanzando de forma más relevante en el cáncer de endometrio, sobre todo para la población de pacientes con los subtipos histológicos MSI o POLE. Estos subtipos tienen una elevada carga de mutaciones que se ha correlacionado con la infiltración tumoral de linfocitos y con la expresión de PD1.

En el estudio KEYNOTE-028, las pacientes con tumores de endometrio en progresión a tratamiento con quimioterapia realizaron tratamiento con pembrolizumab, (antiPD1) objetivándose hasta un 13% de respuestas con una duración media de 6 meses, de estas pacientes las que presentaban mayor tasa de respuestas y más duraderas fueron las pacientes con tumores asociados a MSI. 

Acorde a estos resultados en mayo de 2017, la FDA aprobó el tratamiento con pembrolizumab en pacientes con tumores de endometrio asociado a MSI en progresión a terapia estándar. 

Actualmente se han publicado los resultados del estudio clínico FASE1 con dostarlimab (anti PD1). En este estudio se incluyeron pacientes con tumores de endometrio asociados a MSI obteniendo una elevada TR  (42,3%) con una duración no alcanzada tras un periodo de seguimiento de 11,2 meses. 

Así mismo, también se incluyeron  pacientes sin inestabilidad de microsatélites o MMRp, obteniéndose un importante benficio clínico. 

Por este motivo, y dado que no hay un tratamiento en 2ª líneas y posteriores, es importante plantear a la paciente la posibilidad de valorar estudios clínicos.