Cáncer de ovario
El cáncer de ovario es el quinto tumor más frecuente entre las mujeres y representa entre el 4 y el 5% de los tumores femeninos.
No existe actualmente ningún método eficaz que facilite el diagnóstico precoz, por lo que hasta el 75% de los casos se presentan en fases avanzadas.
El tumor de ovario se diagnostica en la mayoría de las ocasiones entre los 45 y los 75 años.
El cáncer de ovario es considerado como una enfermedad heterogénea, histológicamente se divide al cáncer epitelial de ovario en dos tipos:
- Los tipos I son tumores de bajo grado, suelen ir precedidos de una lesión pre-maligna (tumores borderline). Suelen estar asociados a mutaciones en los genes BRAF y en KRAS.
- Los tipos II, son los mas frecuentes, correspondiendo a mas del 75% de los tumores epiteliales. En este grupo se engloban los tumores de alto grado. El proyecto del TCGA (“The Cancer Genome Atlas”), mostró que se asociaban a mutaciones en p53 y hasta en un 20% presentaban mutaciones germinales y/o somáticas en los genes BRCA1 y BRCA2.
Las pacientes con enfermedad confinada a los ovarios tienen síntomas muy leves e inespecíficos. Desafortunadamente, cuando la enfermedad se ha diseminado los síntomas son muy floridos: ascitis, sensación de plenitud postprandial, nauseas y anorexia. En los casos con afectación de la cavidad pleural las pacientes presentan también derrame pleural y disnea.
En resumen y ante la sospecha de tumoración de ovario realizaremos las siguientes exploraciones:
- Exploración ginecológica.
- Ecografía transvaginal: Determinará la localización tumoral y ayudará a distinguir entre lesiones benignas o malignas.
- Análisis del marcador tumoral Ca 125 y/o HE4.
- TAC Toraco-Abdomino-Pélvico.
- Estadiaje quirúrgico mediante laparotomía/laparoscopia: Es la prueba de elección para la estadificación precisa del tumor de ovario. El papel diagnóstico de la laparoscopia no puede ser reemplazado por pruebas de imagen; permite valorar la resecabilidad y la toma de biopsias para contar con diagnostico histológico certero.
- Biopsia guiada por Ecografía/TAC: En aquellos casos en los que la indicación de cirugía de citorreducción primaria es dudosa, y no es posible la realización de una laparoscopia diagnostica para confirmación diagnóstica.
- Colonoscopia/Fibrogastroendoscopia: Si existen dudas razonables entre el diagnóstico de cáncer de ovario y el de patología tumoral digestiva.
- PET-TC: No se considera una prueba diagnóstica obligatoria. Se realizará solo en casos excepcionales ante la duda de enfermedad supradiafragmática dudosa por el TAC.
Tratamiento del cáncer de ovario de reciente diagnóstico
En cuanto al tratamiento del tumor de ovario se basará en la cirugía primaria y la quimioterapia.
Tratamiento Quirúrgico.
En referencia a la cirugía, debe realizarse por un equipo de ginecólogos oncológicos con amplia experiencia.
El abordaje quirúrgico en cáncer de ovario consistirá en la llamada cirugía citorreductora de máximo esfuerzo que tiene como objetivo alcanzar una cirugía óptima (aquella que no deja enfermedad residual de ningún tamaño) y es la única que impacta de forma significativa en la supervivencia global de las pacientes.
Para alcanzar una cirugía óptima es necesario un abordaje quirúrgico principalmente por laparotomía, realizando una inspección global de toda la cavidad abdomino-pélvica, la palpación e inspección peritoneal, histerectomía, doble anexectomía, omentectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica, biopsias peritoneales y subdiafragmáticas, y muestreo líquido ascítico.
En aquellas pacientes que la cirugía inicial de entrada no sea posible por amplia extensión de la enfermedad o por mal estado general, las pacientes son candidatas a realizar tratamiento de quimioterapia neoadyuvante seguido de cirugía de Intervalo, en función de la respuesta.
En el año 2010 del estudio fase 3 de no inferioridad, EORTC-55971 demostró que la estrategia de quimioterapia neoadyuvante no es inferior a la cirugía de citorreducción primaria en términos de superviviencia global. Posteriormente, estos resultados se confirmaron con el estudio CHORUS, un estudio fase 3 de no inferioridad que aleatorizó a las pacientes con tumores de ovario estadio III-IV a realizar 6 ciclos de tratamiento con quimioterapia o realizar 3 ciclos con intención neoadyuvante y posterior cirugía.
El estándar terapéutico sigue siendo cirugía primaria, no obstante, el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante seguido de cirugía de intervalo puede ser una opción en casos seleccionados de pacientes en las que no va a ser posible alcanzar una cirugía óptima de entrada.
Tratamiento de Quimioterapia de Primera Línea.
- Estadios iniciales.
Los resultados de los estudios aleatorizados realizados en los últimos 10 años apoyan la indicación de quimioterapia complementaria en los estadios iniciales de alto riesgo (estadio IA y IB de alto grado, cualquier estadio con histología de células claras y todos los estadios IC independientemente del grado histológico).
Por el contrario, no está definido con suficiente evidencia el papel de la quimioterapia en los Estadios IA/B de bajo grado.
- Estadios avanzados.
Quimioterapia basada en platino.
La quimioterapia estándar se basa en la administración intravenosa de la combinación de Carboplatino AUC (Área Bajo la Curva) 5-6 junto con Paclitaxel a una dosis de 175mg/m2, en base a los resultados del estudio GOG 158.
El número de ciclos recomendado es de seis, administrados con intervalos de tres semanas.
Aquellas mujeres que no toleran el paclitaxel o desarrollen reacciones de hipersensibilidad muy severa que no responda a pautas de desensibilización, la combinación de Carboplatino con Doxorrubicina Liposomal Pegilada o con Docetaxel son alternativas aceptadas, ya que ambos regímenes demostraron similar eficacia a la combinación de Paclitaxel/ Carboplatino (PC) en dos estudios aleatorizado.
Quimioterapia más Bevacizumab.
La angiogénesis es un proceso fundamental en el crecimiento y diseminación del cáncer de ovario, en el que se ha establecido una correlación negativa entre el grado de angiogénesis tumoral y la supervivencia.
Sin lugar a duda, el agente antiangiogénico con mayor desarrollo en cáncer de ovario, es el bevacizumab.
Dos importantes estudios aleatorizados fase 3, GOG-218 e ICON-7 han evaluado la incorporación de BEV administrado cada tres semanas de forma concomitante con la quimioterapia basada en Carboplatino-Paclitaxel y posteriormente como tratamiento de mantenimiento.
El diseño, los esquemas de tratamiento, las dosis de bevacizumab y las poblaciones no eran idénticos en ambos estudios. La incorporación de BEV al tratamiento de 1ª línea en estadios avanzados de cáncer de ovario (III/IV de la FIGO), disminuía de forma significativa el riesgo de recurrencia comparado con quimioterapia sola.
Estos resultados dieron lugar a la aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) del uso de bevacizumab en 1º línea fundamentalmente a un grupo de mujeres de alto riesgo de progresión (estadios III inoperable o con enfermedad macroscópica residual tras la cirugía de citoreducción o estadios IV).
Inhibidores de PARP como tratamiento de mantenimiento.
El cáncer epitelial de ovario asociado a mutaciones en BRCA1/2 a nivel germinal o somático constituye el 15%-20% de todos los cánceres de ovario. La familia de enzima PARP están implicadas en los mecanismos de reparación del DNA. La inhibición farmacológica de PARP impedirá la reparación del daño del ADN.
Si se realiza inhibición de PARP en una paciente con alteración en BRCA o HRD contribuye a una muerte inducida en la célula tumoral. El 50% de los tumores serosos de alto grado de ovario se asocian a alteraciones genéticas en los genes implicados en los mecanismos de reparación: RAD51, mutaciones en CDK12, pérdida de expresión en PTEN etc…
1.Olaparib.
Se publicaron los resultados del estudio SOLO-1, un ensayo clínico fase 3 aleatorizado y doble ciego, que evalúa la eficacia del olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con mutación en BRCA1/2 con carcinomas epiteliales de alto grado y que hayan presentado respuesta parcial o completa a la quimioterapia basada en platino. Las pacientes se asignaban de forma aleatoria a recibir olaparib comprimidos o placebo, durante un mínimo dos años si no había evidencia de enfermedad, pudiendo extenderse si la paciente únicamente presentaba respuesta parcial.
Tras una mediana de seguimiento de 41 meses, el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte fue significativamente inferior en el grupo de olaparib.
En cuanto al perfil de toxicidad de olaparib, los efectos secundarios más frecuentes las náuseas, vómitos, astenia y anemia.
En base a los resultados de este estudio SOLO1, olaparib ha sido aprobado tanto por la FDA, como por la EMA, como tratamiento de mantenimiento tras respuesta a primera línea de quimioterapia basada en platino, en mujeres con reciente diagnóstico de cáncer avanzado de ovario portadoras de mutación germinal o somática en BRCA 1/2.
2.Niraparib.
El estudio PRIMA, un estudio fase III en el que las pacientes en respuesta completa o parcial a una primera línea de quimioterapia basada en platino fueron aleatorizadas a niraparib o placebo independientemente del estatus de BRCA y del HRD.
Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLP de las pacientes aleatorizadas a niraparib en la población gBRCA mutada, HR deficiente y en la población general.
En base a los resultados de este estudio PRIMA, niraparib ha sido aprobado tanto por la FDA (29 de Abril de 2020), como por la EMA (29 de Octubre de 2020), como tratamiento de mantenimiento tras respuesta a primera línea de quimioterapia basada en platino, en mujeres con reciente diagnóstico de cáncer avanzado de ovario independientemente del estado de BRCA y/o HRD.
3.Paola-1.
Es un estudio fase III que prueba la eficacia y seguridad de olaparib + bevacizumab vs. bevacizumab como terapia de mantenimiento en pacientes independiente del estatus de BRCA y del HRD con cáncer avanzado que tuvieron una respuesta completa o parcial a primera línea basada en platino y bevacizumab.
En el subgrupo BRCAm y en el HRD positivo olaparib + bevacizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte de forma significativa en comparación con el grupo de bevacizumab. En cambio, en la población no HRD/BRCAwt no se demostraron diferencias significativas.
En base a los resultados del PAOLA-1, olaparib+bevacizumab ha sido aprobado tanto por la FDA (8 de Mayo de 2020), como por la EMA (5 de Noviembre de 2020), como tratamiento de mantenimiento tras respuesta a primera línea de quimioterapia basada en platino, en mujeres con reciente diagnóstico de cáncer avanzado de ovario con mutación BRCA y/o HRD positivo.
Seguimiento.
El seguimiento de las pacientes con cáncer de ovario tras la finalización del tratamiento de primera línea se basa en la realización de un examen físico, una analítica de sangre con determinación del marcador tumoral CA125, cada 3 meses durante los tres primeros años y luego cada 6 meses durante los años 4º y 5º. De forma adicional se realiza una prueba de imagen basada en un TAC Abdomino-Pélvico cada 6 meses durante los primeros 5 años. Posteriormente se realiza un TC anual hasta completar 10 años de seguimiento (recomendación 2B).
Tratamiento del cáncer de ovario en la recaída
El 70% de las pacientes presentarán una recurrencia de la enfermedad. Cuando la paciente recae es importante tener en cuenta el tiempo libre sin tratamiento de quimioterapia así como el estado general de la paciente, localización de la recaída, estatus molecular de BRCA y/o HRD y si la enfermedad puede ser resecable.
Si la paciente es candidata a cirugía de citorreducción secundaria según los criterios de DESKTOPIII (recaídas > 6 meses, pacientes con buen estado general, cirugía de citorreducción primaria óptima y la ausencia de ascitis) la primera opción es intentar llevar a cabo la cirugía de rescate.
Tratamiento del cáncer de ovario en la recaída candidata a platino.
La primera opción de tratamiento en pacientes con recaídas candidatas a platino es realizar un doblete con platino.
El beneficio de este tratamiento se ha puesto de manifiesto en sucesivos ensayos clínicos randomizados como el ICON4, AGO OVAR 2.5, donde la combinación demostró un aumento de SLP en comparación con carboplatino en monoterapia.
Posteriormente se publicaron los resultados del estudio clínico CALYPSO, un estudio Fase 3 de no inferioridad que comparaba la eficacia de carboplatino-paclitaxel vs carboplatino-PLD.
El estudio fue positivo demostrando que la SLP de carboplatino-PLD era similar a carboplatino-paclitaxel.
Quimioterapia y Bevacizumab.
La evidencia del uso de BEV pacientes con recaída candidata a platino proviene del Estudio OCEANS, un Ensayo Fase 3, en el que la población incluida fue asignada a realizar carboplatino/gemcitabina o el mismo régimen de quimioterapia combinado con bevacizumab 15mg/kg. La adición de BEV demostró un beneficio en la SLP y en el porcentaje de respuestas objetivas. Estos resultados llevaron a la aprobación por parte de la EMA del uso de bevacizumab en combinación con Carboplatino/Gemcitabina en pacientes con recaída platino sensible que no habían recibido previamente bevacizumab.
También fue positivo el Ensayo clínico GOG 213 que comparaba en la misma población de pacientes el régimen de paclitaxel/carboplatino frente al régimen de paclitaxel/ carboplatino/bevacizumab. Nuevamente el estudio mostró superioridad en los resultados para el brazo que incorporaba bevacizumab.
Finalmente, el estudio AGO OVAR 2.21 presentado en la ESMO del 2018, comparó el esquema de carboplatino/gemcitabina/bevacizumab con carboplatino-PLD-bevacizumab, mostrando un incremento en la SLP para las pacientes que recibieron carboplatino-PLD-bevacizumab.
Inhibidores de PARP como tratamiento de mantenimiento en la recaída.
1.Olaparib.
El estudio Fase II publicado en abril de 2012 realizado en pacientes con recaídas platino sensibles en respuesta radiológica parcial o completa se randomizaban a realizar tratamiento de mantenimiento con olaparib o placebo hasta progresión o toxicidad inaceptable.
En la población global del estudio se demostró un beneficio estadísticamente significativo en términos de SLP, para el brazo de olaparib. En el grupo de pacientes portadoras de mutación patogénica, el beneficio fue incluso mas significativo.
Tras la publicación de los resultados del estudio fase II se llevó a cabo un programa de aprobación acelerada del olaparib por EMA. De tal manera que el 16 de diciembre del 2014 la EMA aprobó el tratamiento con olaparib de mantenimiento en pacientes con mutación germinal o somática BRCA1/2 con recaídas platino sensibles de cáncer de ovario, con respuesta al tratamiento de quimioterapia basado en un doblete de platino.
2.Niraparib.
En el estudio Fase 3, ENGOT-OV16/NOVA, se incluyeron pacientes con una recaída platino sensible de la enfermedad que hubieran alcanzado una respuesta parcial o completa al tratamiento basado en platino. Se aleatorizaron a realizar mantenimiento con niraparib o placebo hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.
La supervivencia libre de progresión en el grupo de gBRCA1/2 fue superior en el brazo de niraparib con respecto al brazo de placebo. En las pacientes gBRCA1/2wt independientemente de HRD la SLP también fue superior el brazo de niraparib con respecto a placebo.
Tras la publicación de estos resultados se llevó a cabo un programa de aprobación del niraparib por la FDA y de la EMA. De tal manera que, el 27 de marzo de 2017 la FDA y el 22 de noviembre de 2017 se aprobó el tratamiento de mantenimiento con niraparib en pacientes con recaídas de cáncer de ovario sensibles al platino y que presenten respuesta al último tratamiento de quimioterapia basado en doblete de platino independiente del estatus de BRCA.
3.Rucaparib.
En el estudio ARIEL3 se aleatorizaron a las pacientes en respuesta a tratamiento basado en platino, a realizar tratamiento de mantenimiento con rucaparib o placebo hasta toxicidad inaceptable o progresión.
La SLP en la población con intención a tratar (independientemente del estatus de BRCA y de alteraciones en el HRD) fue superior en el brazo de rucaparib con respecto al brazo de placebo.
Tras la publicación de estos resultados el 6 de Abril de 2018 la FDA y el 24 de Enero de 2019, la EMA aprobó el tratamiento de mantenimiento con rucaparib en pacientes con recaídas de cáncer de ovario sensibles al platino y que presenten respuesta al último tratamiento de quimioterapia basado en doblete de platino independiente del estatus de BRCA.
Tratamiento del cáncer de ovario en la recaída no candidata a platino.
Aquellas pacientes que recaen en un tiempo inferior a los 6 meses desde la última línea de platino o en curso de tratamiento con platino, son pacientes con recaída no candidata a platino. En este grupo de pacientes el principal objetivo del tratamiento es mejorar calidad de vida.
En este contexto los tratamientos considerados estándar son la Doxorrubicina Liposomal Pegilada, gemcitabina, paclitaxel o topotecán en monoterapia. Ninguno de ellos ha mostrado superioridad frente al otro, con tasas de respuesta inferior al 20%.
El estudio AURELIA es un estudio Fase III randomizado que evalúa la combinación de Bevacizumab con quimioterapia en los tumores de ovario resistentes a la terapia con Platino. Los regímenes de monoterapia incluían: PLD, Topotecán, Paclitaxel semanal. Respecto el aumento de PFS de la combinación QT-Bevacizumab, fue estadísticamente significativa respecto al brazo control. Así mismo la ORR también fue superior en las pacientes que recibieron la combinación.
Tras la publicación de los resultados del estudio fase III AURELIA, el uso de Bevacizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con recaídas de cáncer de ovario resistentes a platino, fue aprobado el 6 de Agosto de 2014 por la EMA y el 17 de noviembre del 2014 por la FDA.
Pese a todas las opciones de tratamiento siempre se debería valorar la opción de incluir a la paciente en estudios clínicos, siendo el grupo de pacientes no candidatas a platino las que más se pueden beneficiar de esta opción.